het placebo-effect

Download van Noorderlicht (NPO Wetenschap) - Het placebo-effect

Inhoud
1. Geschiedenis van de placebo's
2. Ik denk, dus ik weet te veel - Bestaat het placebo-effect?
3. De dokter weet wat goed voor u is - Artsen schrijven nog steeds placebo's voor
4. Placebo tussen de oren - Flexibiliteit van de hersenen geneest
5. Hondsbraaf - Naar een toepassing van het placebo-effect
6. De ontbrekende schakel - Een nieuw vakgebied: psychoneuro-immunologie
7. Kies je kaakpijn - Placebo-effect zichtbaar in het brein

1. Geschiedenis van de placebo's
De tijd van het aderlaten ligt ver achter ons, maar de geest van de 'therapeutische illusie' waart nog steeds rond. Hij heet 'placebo' en is sinds jaar en dag de schrik van iedere arts. Het uitvoeren van nepoperaties en het voorschrijven van suikerpillen helpt vandaag de dag nog steeds een deel van de ziekenhuisbezoekers, ook al worden placebo's voornamelijk gebruikt in medische onderzoeken.
De Italiaanse chirurg Fieschi bedacht in 1939 een nieuwe techniek om de pijn te verlichten van mensen met angina, een aandoening waarbij de hartspier onvoldoende zuurstof krijgt. Hij beredeneerde dat het hart meer zuurstof moest hebben en bond daarom twee vaten rondom het hart van zijn patiënten af zodat zich nieuwe bloedvaten zouden vormen op deze plek. De resultaten waren spectaculair: driekwart van de patiënten had minder pijn na de chirurgische ingreep en één op de drie genas zelfs.
Tot 1959 werd deze operatie regelmatig uitgevoerd bij mensen met pijn op de borst. Maar een cardioloog uit Seattle, Leonard Cobb, vertrouwde het niet en bedacht een slimme proef. Hij opereerde zeventien patiënten, maar bij negen mensen maakte hij slechts een sneetje in de borst, zonder deze mensen te vertellen dat ze niet de echte operatie ondergingen. Hij bond hun bloedvaten niet af. Bij de andere acht voerde hij de procedure van Fieschi uit. Tot ieders verbazing bleek de nepoperatie net zo goed te werken als de echte.

Nepoperaties en neppillen vormen volgens sommigen een overtuigend bewijs dat de kracht van de gedachte de kunst van de wijze heelmeester kan overstijgen. Dat heet het placebo-effect: een patiënt voelt zich beter na een behandeling, maar dat komt alleen maar doordat er een behandeling plaatsvindt.
In de jaren dertig werd er in het Amerikaanse plaatsje Hawthorne onderzoek gedaan naar het effect van verlichting op de productiviteit van fabrieksarbeiders. Als er minder licht was werden de mensen productiever, maar ook als er meer licht was. Het feit dat de arbeiders onderwerp waren van een onderzoek maakte ze productiever, zo bleek.
Een ander klassiek onderzoek uit 1987 onder 200 patiënten in een huisartsenpraktijk laat dezelfde helende invloed van aandacht zien. Mensen in die praktijk hadden klachten als hoofdpijn, vage buikpijn, zere keel, hoesten en vermoeidheid. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in twee groepen. De eerste groep kreeg een positief consult van hun arts: hij gaf ze een duidelijke diagnose en het vooruitzicht dat de klachten binnen een paar dagen over zouden zijn. Aan de tweede groep vertelde de arts dat hij niet wist waar de mensen last van hadden, maar dat ze altijd terug konden komen als het na een paar dagen nog niet over was. Na twee weken voelde 64 procent in de eerste groep zich beter, tegenover 39 procent in de tweede groep.

De werking van placebo's is echter niet altijd positief. In een experiment ademden mensen met astma een damp in waarvan de artsen zeiden dat het een irriterend middel was. Prompt kreeg bijna de helft van de patiënten kreeg last met ademen en sommigen zelfs een complete astma-aanval. Daarna werd hen een middel toegediend dat hun longen weer tot rust zou brengen, waardoor de mensen inderdaad volledig herstelden. Echter, zowel het irriterende middel als het geneesmiddel bestond uit waterdamp met een beetje zout erin. De verwachting van de patiënten was de drijvende kracht achter hun astma-aanval en de genezing daarvan.
Een waardevolle les voor artsen, zegt psychiater Walter Brown van de Universiteit van Brown in 1999 tegen het blad Hippocrates: "Artsen zouden op een positieve manier over bijeffecten van medicijnen moeten praten tegen hun patiënten. Als iemand een antidepressivum slikt en zijn mond wordt droog, kan de arts zeggen dat de droge mond komt doordat het middel in voldoende mate in het lichaam is en dus zijn werk doet. Negatieve verwachtingen bij de patiënt kunnen nadelige effecten hebben op hun genezing."

De invloed van het placebo-effect belemmert onderzoek naar de werking van medicijnen en daarom zijn placebo's tegenwoordig standaard in medische onderzoeken naar de werking van een (nieuw) geneesmiddel. Een onderzoeker wil enkel en alleen de werking van het actieve bestanddeel meten. Andere factoren die het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals een gedragsverandering van de patiënt, een ander eetpatroon of de hoeveelheid stress, moeten uitgefilterd worden. De onderzoeksgroep in tweeën delen en de ene groep het geneesmiddel geven en de andere niets, is geen optie. Dat hebben de patiënten door. Daarom krijgen beide patiëntengroepen dezelfde behandeling, althans, dat denken ze. In werkelijkheid weet arts noch patiënt wie het medicijn of de placebo krijgt.

Het placebo zelf is echter nauwelijks onderwerp van onderzoek. Toch is dat nuttig. Waarom gebeurt dat dan zo spaarzaam?

K.B. Thomas: General practice consultations: is there any point in being positive? In: British Medical Journal, vol. 294, p. 1200 - 1202 (1987).
H.K. Beecher: Surgery as a placebo. In: Journal of the American Medical Association, vol. 176, vol. 1102 - 1107 (1961).

terug naar de Inhoud

2. Ik denk, dus ik weet te veel - Bestaat het placebo-effect?
Sinds 1955 wordt de stelregel gebruikt dat één op de drie patiënten baat heeft bij een placebo. Inmiddels blijkt het placebo-effect sterk van de aandoening afhankelijk te zijn. Het bewustzijn van mensen zit goed onderzoek naar placebo's echter in de weg.

In 1955 publiceerde de Amerikaanse arts Henry Beecher het artikel 'The Powerful Placebo'. Hij bekeek vijftien medische onderzoeken en trok de conclusie dat het geven van een placebo op zichzelf ervoor zorgde dat de kwalen van 35 procent van de mensen in het onderzoek verdwenen als sneeuw voor de zon. Sindsdien bestaat het idee dat voor elke kwaal altijd een op de drie patiënten geholpen zal zijn met een suikerpil of nepinjectie.
Dat idee werd in mei 2001 op de helling gezet door een groep Deense onderzoekers. Peter Gøtzsche en Asbjørn Hróbjartsson van de Universiteit van Kopenhangen concludeerden in het vaktijdschrift New England Journal of Medicine dat het placebo-effect niet bestaat. Zij onderzochten de data van 114 medische onderzoeken naar veertig aandoeningen waarin placebo's werden gebruikt. Ze bekeken alleen die onderzoeken waarin er drie groepen patiënten waren betrokken: een groep die het geneesmiddel kreeg, een groep die een placebo kreeg en een groep die geen behandeling kreeg. Door het vergelijken van de laatste twee groepen, hoopten de Denen het placebo-effect uit de data te destilleren.
Volgens critici zijn er echter twee dingen mis met het Deense onderzoek. Ten eerste wordt door de onderzoekers een rijke schakering aan kwalen op één hoop gegooid. "De data van de Denen laten nota bene zien dat een placebo bij pijn effectiever is dan geen behandeling," zei psychiater Walter Brown van de Universiteit van Brown tegen het blad Scientific American. "Maar de andere aandoeningen die in dezelfde analyse allemaal op een hoop zijn gegooid, variëren van onvruchtbaarheid en nagelbijten tot relatiestrubbelingen, orgasmeproblemen en vervuilde ontlasting. Je kunt dit vergelijken met het testen van penicilline voor veertig verschillende aandoeningen. Je zult dan vinden dat het werkt voor sommige infecties, maar niet voor gewrichtsontsteking."

Een tweede probleem is dat het moeilijk is de kracht van de gedachte te onderzoeken als mensen weten dat ze voor het lapje gehouden worden. "Een goed placebo onderzoek zou een groep mensen die een placebo toegediend krijgt, moeten vergelijken met een groep mensen die geen behandeling krijgt. Maar deze vergelijking is niet blind," zegt Ton de Craen, epidemioloog aan het Leids Universitair Medisch Centrum en gepromoveerd op het placebo-effect. "Bij een standaard medisch onderzoek, waarbij je een groep het geneesmiddel geeft en een andere groep een placebo, weten beide groepen niet welk van de twee ze toegediend krijgen. Maar bij de placebo-onderzoeken die de Denen hebben vergeleken, weet de groep die geen behandeling krijgt dat er niets met ze gebeurt en dus kun je het placebo-effect niet goed bekijken."
Een nog veel groter probleem bij onderzoek naar placebo's is dat het niet altijd even duidelijk is of de ziekte dankzij de neppil is overgegaan of dat deze zonder medisch ingrijpen ook was verdwenen. "Jomanda is een groot placebo-effect, tenzij je gelooft dat iemand glaasjes water kan instralen," lacht De Craen. "We weten vaak niet wat het natuurlijke verloop van een ziekte is. Mensen die naar Jomanda gaan, waren misschien uit zichzelf ook wel beter geworden. Je gaat naar een dokter als je twee of drie weken hoofdpijn hebt en de klachten het ergst zijn, niet na een dag hoofdpijn. Als je dan bij de dokter bent geweest, kan het alleen maar beter met je gaan. Na een week kom je terug bij de dokter en meld je dat je minder hoofdpijn hebt. Je weet niet of dat nou een placebo-effect is, of dat de hoofdpijn vanzelf is opgeklaard."
"Het zou het beste zijn voor het onderzoek en de patiënten als zij volledig in het ongewisse zijn over wat ze slikken," zegt De Craen. "Dan zou je goed placebo-onderzoek kunnen doen. Maar als maatschappij hebben we besloten dat zulk onderzoek doen niet ethisch is. Er is wel een oplossing voor. Ik kan me voorstellen dat je mensen vertelt dat je ze niet alles vertelt, gesteld dat het onderzoek goedgekeurd is door een medisch-ethische commissie."

We weten nog steeds niet zeker bij welke aandoeningen het placebo-effect wel en niet bestaat. De Craen: "Het zal er soms wel en in andere gevallen niet zijn. Er wordt weinig onderzoek naar gedaan, want het is lastig uitvoerbaar. En eigenlijk is er niemand in geïnteresseerd. Niet onder de farmaceutische industrie, die grote financiële belangen heeft bij geneesmiddelen, maar ook niet onder medici. Het wordt niet serieus genomen, het is te ontastbaar."
Toch schrijven artsen soms nog antibiotica voor bij een virale infectie, terwijl bekend is dat antibiotica alleen werken tegen bacteriën. Zijn artsen eigenlijk wel de kracht van placebo's vergeten?

H.K. Beecher: The powerful placebo. In: Journal of the American Medical Association, vol. 159, p. 1602 - 1606 (1955).
A. Hróbjartsson en P.C. Gøtzsche: Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment, New England Journal of Medicine, vol. 344, p. 1594 - 1602 (24 mei 2001).

terug naar de Inhoud

3. De dokter weet wat goed voor u is - Artsen schrijven nog steeds placebo's voor
Volgens de wet mogen dokters geen placebo's voorschrijven aan hun patiënten. Ze moeten de patiënt precies vertellen welk medicijn wordt verstrekt. Toch houdt niet iedere arts zich aan deze wet, zo tonen gegevens van apothekers aan. Maar is er eigenlijk wat mis met het voorschrijven van een 'mixtura acirubra' als de patiënt er baat bij heeft?

Vroeger was de stelregel: de arts weet wat goed voor u is. Tegenwoordig pikken de meeste patiënten deze autoritaire houding niet meer. Maar aangezien een aai over de bol of praten met iemand in een witte jas soms al voldoende is om een klacht te laten verdwijnen, rijst de vraag of artsen tegenwoordig wel eens placebo's voorschrijven aan patiënten.
"Placebo's worden niet meer voorgeschreven," zegt Ton de Craen, epidemioloog aan het Leids Universitair Medisch Centrum, stellig. "Er zijn wel placebo's op de markt. Maar als een arts een placebo zou voorschijven, tast hij daarmee de vertrouwensrelatie tussen arts en patiënt aan. Vroeger was het woord van de dokter heilig en zullen placebo's vast wel eens zijn voorgeschreven. Maar ik sluit uit dat dat nu nog steeds gebeurt, omdat de arts tegen zijn patiënt wettelijk verplicht is te zeggen welk medicijn hij voorschrijft en dat doet het placebo-effect teniet."

Toch houden artsen zich niet altijd netjes aan de wet. Cees Korstanje, secretaris van de Nederlandse Vereniging voor Farmacologie, is ervan overtuigd dat placebo's nog steeds worden voorgeschreven. "Vooral aan patiënten met psychische klachten. Hoe vaak dat voorkomt weet ik niet, dat soort gegevens hebben de verzekeraars. Een placebo zal minder kosten dan een regulier geneesmiddel, dus de verzekeraars zullen er blij mee zijn. De farmaceuten zijn wat minder tevreden, omdat er geen commerciële markt voor placebo's is."
De geneeskundige zondaars kunnen de nutteloze recepten niet onopgemerkt uitgeven. Leon Tinke, voorlichter van de Stichting Farmaceutische Kengetallen, houdt nauwkeurig de geneesmiddelen in de gaten die de deuren van de apotheek verlaten. "Van de placebo's die landelijk bij de apothekers bekend zijn en volgens landelijke richtlijnen worden gemaakt, weten we hoe vaak ze worden voorgeschreven. De dokter zet dan bijvoorbeeld 'mixtura acirubra' of 'azorubini' (Latijn voor rood drankje of pil, red.) op het recept.
In 1997 zijn in totaal zo'n 100 miljoen recepten voorgeschreven en 2000 daarvan waren placebo's. In 2001 zijn er 1160 placebo's voorgeschreven. Een halvering dus. Die vermindering wordt mogelijk veroorzaakt doordat de patiënt mondiger en kritischer wordt. Mensen laten zich geen geneesmiddel in de maag splitsen waar geen bijsluiter bijzit."

Wees dus gewaarschuwd wanneer de arts een capsulae maghemiti flavae (gele pil) of mixtura dulcimentha (kleurloos zoet drankje met pepermuntsmaak) voorschrijft. Maar in sommige gevallen kunnen de artsen deze wet omzeilen. Men kan met een verslaafde de afspraak maken dat in het kader van een afbouwprogramma de apotheker geleidelijk de dosering van het middel zal verlagen en ergens in de loop van het programma het middel zal vervangen door een placebo. Hiermee voldoet men aan de verplichte openheid tegenover de patiënt. Ook zijn artsen geoorloofd een placebo-effect op te wekken door een geneesmiddel voor te schrijven dat bij de kwaal niet effectief zal zijn. Zo berust de prettige werking van wrijfmiddelen bij spierpijn op het beter doorbloeden van de huid, niet van de spieren.

In het algemeen werkt een placebo bij dertig procent van de patiënten. Als sommigen geholpen zijn met een nepmiddel, is het dan erg als een arts een placebo voorschrijft in die gevallen? "Dat verschilt sterk van de aandoening," zegt Korstanje. "Placebo's werken bij sommige patiënten met een depressie, maar als een arts aan zo'n persoon een placebo voorschrijft en deze patiënt blijkt later zelfmoord te plegen, heeft de arts een groot probleem om zijn beslissing te rechtvaardigen. Maar als de aandoening wat minder gevaarlijke gevolgen kan hebben, zoals bij schubziekte of eczeem, zou de dokter best kunnen proberen de patiënt eerst met een placebo te behandelen. Pas als dat niet werkt, kan hij vervolgens een echt medicijn voorschrijven."
De vraag voor de wetenschap is bij welke aandoening het placebo-effect nou eigenlijk werkt. De variatie is groot: bij astma blijkt 20 procent van de mensen geholpen met een nepmedicijn, bij een herpesinfectie wel 80 tot 100 procent. Placebo's lijken niet goed te werken tegen infecties en wonden, maar weer beter bij hersenaandoeningen als de ziekte van Parkinson, depressie en pijn.

terug naar de Inhoud

4. Placebo tussen de oren - Flexibiliteit van de hersenen geneest
Placebo's lijken niet zo goed te werken tegen infecties en wonden, maar des te beter bij ziekten van het brein. Patiënten met de ziekte van Parkinson maken weer dopamine aan, pijn verdwijnt na het aanbrengen van een nutteloze crème en mensen met een depressie voelen zich beter na een suikerpilletje. Ze hebben zelfs dezelfde veranderingen in hun hersenen als patiënten die Prozac slikken, maar wel vallen ze sneller terug in hun depressie. Het geneesmiddel lijkt een 'placebo-plus'.

Mensen met de ziekte van Parkinson hebben last van trillende handen, armen en andere spieren in het lichaam. De oorzaak daarvan is het afsterven van cellen in bepaalde hersengebieden, zoals de basale ganglia. Een gebrek aan dopamine, een stof die in deze delen van de hersenen ervoor zorgt dat de cellen met elkaar kunnen communiceren, verstoort de motoriek.
Placebo's lijken goed te werken voor mensen met de ziekte van Parkinson. Jon Stoessl en zijn collega's van de Universiteit van British Columbia in Vancouver publiceerden een onderzoek met een opmerkelijk resultaat: dankzij een placebo gingen de beschadigde hersengebieden van hun patiënten dopamine produceren.
De patiënten in het onderzoek hadden eerder het geneesmiddel levodopa gekregen. Dit middel vervangt de dopamine die niet meer wordt aangemaakt. Mensen in de onderzoeksgroep kregen of een injectie met apomorfine, een stof die hetzelfde effect heeft als levodopa, of een injectie met fysiologisch zout, het placebo. De onderzoekers bekeken met een hersenscan of de hersenen van de placebo-ontvangers dopamine aanmaakten. En inderdaad, dat deden ze, in dezelfde hoeveelheden als toen ze levodopa innamen.
Volgens Stoessl komt dat doordat de patiënten een verlichting van hun trillende spieren verwachtten (zij wisten niet of ze een placebo of een echt medicijn kregen). Als reactie daarop maakten ze zelf dopamine aan, nota bene met die gedeelten van de hersenen die door een beschadiging werden geacht dat niet meer te kunnen.

Om de invloed van de verwachting van deze patiënt te bepalen, heeft Fabrizio Benedetti van de Universiteit van Turijn een nog spectaculairder experiment gedaan. Hij onderzocht patiënten die langdurig elektroden geïmplanteerd hadden gekregen in hun hersenen. Hij vertelde de patiënten dat deze elektroden zouden helpen de motoriek van hun handen onder controle te houden.
Benedetti voerde twee proeven uit. In het eerste experiment wisten de patiënten niet dat de elektroden aangezet werden, in het tweede experiment werden ze wel gewezen op de hersenstimulatie. De onderzoekers vonden een duidelijk positief effect van het scheppen van een verwachting, waarbij de symptomen van de Parkinson-patiënten aanzienlijk minder werden als ze wisten dat hun hersenen werden gestimuleerd. De stroomstootjes hielpen een stuk minder als de mensen niet wisten dat de elektroden aanstonden.

Maar hersenen kunnen meer dan alleen dopamine aanmaken. Ook mensen die pijn hebben kunnen door hun brein geholpen worden met lichaamseigen verdovingsmiddelen: endogene opioïden. Iedereen heeft zich wel eens in de vingers gesneden zonder zich ervan bewust te zijn. Pas als je kijkt naar de wond, komt de pijn op. Maar ook het omgekeerde komt voor: je weet dat je ergens pijn hebt en het slikken van een pijnstiller werkt haast voordat je hem ingeslikt hebt.
Benedetti heeft een simpel experiment gedaan om het effect van verwachting bij pijnlijden aan te tonen. Mensen kregen op vier verschillende plekken op het lichaam een injectie met een middel dat een branderig gevoel van de huid gaf. Vervolgens smeerde hij op één van de vier plekken een zalfje waarvan hij tegen de proefpersonen zei dat het een sterk verdovingsmiddel was. Hij vroeg hen naar hun pijnbeleving. Het zalfje was een placebo, maar mensen zeiden toch minder pijn te voelen op de plekken op het lichaam waar het zalfje was aangebracht.
Vervolgens vroegen de onderzoekers zich af of deze verdovende werking afkomstig was van lichaamseigen verdovingsmiddelen. Ze spoten mensen bij dezelfde proef in met naloxon, een middel dat de lichaamseigen verdovingsmiddelen uitschakelt. Het nutteloze zalfje bleek nu niet meer te werken: de mensen voelden met en zonder zalf dezelfde pijn. Het lichaam maakt, onder invloed van de verwachting om minder pijn te voelen, zelf een verdovingsmiddel aan en wel precies op de plek waar het pijn doet.
Ook de manier waarop een placebo wordt gegeven maakt uit. Benedetti gaf 278 patiënten die net een operatie hadden ondergaan een pijnstiller. De ene helft van deze mensen kreeg openlijk met een injectienaald de pijnstiller toegediend, de andere helft kreeg hetzelfde middel via een infuus, waarbij ze niet konden zien wanneer ze het middel wel en niet kregen. De pijnstiller werkte in beide gevallen, maar de mensen die de injectie hadden gekregen, zeiden minder pijn te hebben.

'Denk jezelf beter' lijkt zelfs te werken voor een complexe aandoening als depressie. Helen Mayberg van het Rotman Onderzoeksinstituut in Toronto bekeek de hersenactiviteit van depressieve mannen die of Prozac of een placebo slikten. Na zes weken voelden beide groepen patiënten zich beter en waren de veranderingen in hun hersenactiviteit vergelijkbaar, maar niet helemaal hetzelfde. "We vonden bij beide groepen mensen veranderingen in de stofwisseling van de corticale (denkende) en limbische-paralimbische (emotionele) regio's van het brein," zegt Mayberg in een persbericht. Als ware het een thermostaat moet in het depressieve brein het emotionele gedeelte op een laag pitje worden gezet, terwijl het denkende deel actiever moet worden.
De patiënten die het echte geneesmiddel slikten, vertoonden extra veranderingen in hersengebieden als de hersenstam en de hippocampus. "Misschien zijn deze extra veranderingen nodig om het effect van het geneesmiddel langdurig te laten werken," meldt Mayberg. "Als de hersenen reageren op een placebo, betekent het dat je brein de mogelijkheid heeft zichzelf beter te maken, maar dat is naar alle waarschijnlijkheid een korte-termijneffect. Met andere woorden, een geneesmiddel is een placebo-plus."
Ook in dit geval wordt het positieve effect van het placebo toegeschreven aan de verwachting van de patiënt. "Daarnaast helpt het ook om de omgeving van de patiënt te veranderen," meent Mayberg. "De omgeving van een ziekenhuis, hulp van het personeel, het geloof dat ze een antidepressivum krijgen en het feit dat ze even in een andere omgeving zijn, geven deze mensen een positieve instelling."

Als we onszelf beter kunnen denken, rijst de vraag hoe we dat doen en of we misschien gebruik kunnen maken van deze mogelijkheid in plaats van ons lichaam vol medicijnen te pompen.

A.J. Stoessl et al.: Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. In: Science, vol. 293, p. 1164 (10 augustus 2001).
F. Benedetti et al.: Expectations modulate the stimulus-response curve of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease. In voorbereiding.
F. Benedetti et al.: Somatotopic activation of opioid systems by target-directed expectations of analgesia. In: Journal of Neuroscience, vol. 19, p. 3639 - 3648 (1999).
H.S. Mayberg et al.: The Functional Neuroanatomy of the Placebo Effect. In: American Journal of Psychiatry, vol. 159, p. 728 - 737 (mei 2002).

terug naar de Inhoud

5. Hondsbraaf - Naar een toepassing van het placebo-effect
Hoe placebo's werken, wordt langzamerhand ontrafeld door de wetenschap. Twee mechanismen spelen daarbij een rol:
- het opwekken van een verwachting en
- het trainen van mensen om bijvoorbeeld het beeld van een roos te associëren met het onderdrukken van het afweersysteem. Toepassingen van het placebo-effect worden daarmee mogelijk.

Er zijn twee mogelijke verklaringen voor de werking van placebo's: het conditioneringmodel en het verwachtingsmodel. Het eerste is gebaseerd op het Pavlov-effect. Pavlov, een Russische fysioloog, liet honden een bel horen als ze eten kregen. Na verloop van tijd gingen de honden al kwijlen als ze de bel hoorden, nog voordat het eten er was. Hetzelfde geldt voor mensen die ooit een werkend geneesmiddel hebben gekregen. Als dat medicijn wordt vervangen door bijvoorbeeld een suikerpilletje, kunnen ze nog steeds baat hebben bij het placebo. Bij Parkinson patiënten is dat aangetoond. Bij het verwachtingsmodel hoeft iemand geen geneesmiddel te hebben gehad. Je kunt een verwachting hebben over de werking van een medicijn zonder het ooit te hebben geslikt.
Het begrijpen hoe placebo's ons lichaam voor de gek houden, heeft voordelen voor therapeutische toepassingen. Als de verwachting het belangrijkste mechanisme is, kan het geven van positieve informatie over de werking van een middel een patiënt helpen. Maar als conditionering het onderliggende mechanisme is, is het juist beter om een geneesmiddel te associëren met een neutrale stimulus, zoals de kleur of geur van een medicijn, een witte doktersjas of de manier waarop een medicijn wordt toegediend, zoals een injectie of een pil. Daardoor kunnen mensen misschien toe met minder medicijn om hetzelfde effect te krijgen.

Welk model werkt nu het beste als een dokter zijn patiënt wil helpen met een placebo? Moet hij de verwachting van de patiënt manipuleren, of hem trainen? Om dit te onderzoeken heeft de psycholoog Nicholas Voudouris van het Plenty Ziekenhuis in het Australische Victoria in 1990 een gecompliceerd en slim experiment uitgevoerd. Hij onderzocht het effect van een roze placebo-crème op de pijnbeleving van veertig studenten. Het opwekken van pijn gebeurde met een elektrische schok op de arm.
Eerst vertelde Voudouris tegen de helft van de studenten dat de crème pijnverlichtend zou werken; tegen de andere helft zei hij dat de crème geen invloed zou hebben op hun pijnbeleving. Vervolgens gaf hij beide groepen vijf pijnsessies met de crème en vijf zonder de crème. De studenten moesten vertellen hoeveel pijn ze voelden. Beide groepen werden daarna opgedeeld in weer twee groepen, waardoor er nu vier experimentele groepen ontstonden. Deze kregen tien pijnsessies, weer met en zonder de crème. Maar bij twee van de groepen, één waarbij de studenten dachten dat de crème hielp en één die daar niet in geloofden, gaf Voudouris een lagere stroomstoot en dus minder pijn als ze de crème op hun arm hadden. Deze twee groepen werden daardoor geconditioneerd om het verband te leggen tussen de crème en het voelen van minder pijn. Bij alle vier de groepen werd ten slotte weer hun pijnbeleving gemeten.

Voudouris' studenten waren nu als volgt ingedeeld. De eerste groep had een verwachting van een helende werking van de crème en was ook nog eens getraind om de crème te associëren met het voelen van minder pijn. De tweede groep veronderstelde alleen dat de crème hielp, de derde associeerde de crème met minder pijn, terwijl de laatste groep ter controle geen verwachtingspatroon had en ook niet was geconditioneerd omtrent de crème en pijn.
De resultaten lieten duidelijk zien dat er alleen een placebo-effect optrad in de groep die zowel was getraind en een verwachting had en de groep die alleen was getraind.
Uit dit en latere onderzoeken lijkt een arts een sterker placebo-effect te kunnen bewerkstelligen door mensen te trainen, in plaats van alleen een verwachting bij ze op te wekken.

Een autoriteit op het gebied van Pavlov's techniek is Robert Ader, een psychiater aan de Universiteit van Rochester. Hij stuitte in 1975 op dit fenomeen toen hij ratten leerde het drinken van suikerwater te associëren met misselijkheid, door ze na het drinken een injectie te geven met een misselijkmakend goedje. Later stierven deze ratten als ze suikerwater hadden gedronken, zonder dat er een injectie volgde. Dat kwam door een bijwerking van de misselijk makende injectie: het middel onderdrukte het immuunsysteem. En door alleen al suikerwater te drinken, werd bij deze ratten het immuunsysteem onderdrukt zonder dat ze de injectie hadden gekregen. Vervolgens waren ze extra vatbaar voor virussen en bacteriën, waardoor ze stierven.
Eén van de eerste toepassingen van de invloed die de geest kan hebben op het immuunsysteem komt uit de groep van Ader. Zijn ratten hebben het leven gered van een 13 jaar oud meisje uit Cleveland, die leed aan de ziekte lupus. Bij deze ziekte valt het immuunsysteem het eigen lichaam aan en veroorzaakte bloedingen, toevallen, nierproblemen en een hoge bloeddruk. De artsen overwogen de baarmoeder van het meisje te verwijderen uit vrees dat ze zou sterven aan bloedverlies als ze begon te menstrueren. De medische staf wilde het meisje Cytoxan geven, een middel dat het immuunsysteem sterk onderdrukt en hetzelfde middel dat Ader aan zijn ratten had gegeven.
Om een sterke associatie tussen het slikken van Cytoxan en het onderdrukken van het afweersysteem bij het meisje op te wekken, besloot Ader haar te leren dit middel te associëren met de vervelende en onvergetelijke smaak van levertraanolie en met de rozengeur van een sterke parfum. Eén keer per maand kreeg ze Cytoxan toegediend terwijl ze de levertraanolie dronk en rook aan het rozenparfum. Tegelijkertijd moest ze aan een roos denken. In de vierde maand dronk ze de olie, rook ze aan het parfum en dacht ze aan een roos, zonder Cytoxan. Nog jaren later hoefde ze om haar immuunsysteem te onderdrukken alleen nog maar aan een roos te denken.

Het feit dat gedachten het immuunsysteem kunnen beïnvloeden is op zich al bijzonder, maar de wetenschap heeft naarstig gezocht naar de fysieke verbinding tussen de geest en het lichaam om deze invloed te kunnen verklaren.

N.J. Voudouris et al.: The role of conditioning and verbal expectancy in the placebo response. In: Pain, vol. 43, p. 121 - 128 (1990).
R. Ader en N. Cohen: Behaviorally conditioned immunosuppression. In: Psychosomatic Medicine, vol. 37, p. 333 - 340 (1975).
K. Olness en R. Ader: Conditioning as an adjunct in the pharmacotherapy of lupus erythematosus. In: Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, vol. 13, p. 124 - 125 (1992).

terug naar de Inhoud

6. De ontbrekende schakel - Een nieuw vakgebied: psychoneuro-immunologie
De invloed van gedachten en gevoelens op de gezondheid wordt steeds duidelijker en het immuunsysteem lijkt de tussenpersoon te zijn. Zenuwuiteinden tussen afweercelproducerende organen maken communicatie tussen de hersenen en de afweercellen mogelijk en stress blijkt direct van invloed te zijn op het genezen van wonden. Een nieuw vakgebied, met veelbelovende toepassingen, is geboren.

De kracht van de geest is niet in staat om ziekte te genezen, maar wel om het ziekteproces te vertragen of om mensen minder vatbaar te maken voor ziekte. Twee Schotse artsen behandelden vrouwen met borstkanker met de gebruikelijke therapieën: chemokuur, wegsnijden van de tumor en bestraling. Dat dit geen pretje is, kan iedere kankerpatiënt beamen en daarom gaven de artsen deze vrouwen ontspanningsoefeningen. Tot hun verbazing bleken deze vrouwen gemiddeld langer te leven.

In een experiment met 96 vrouwen met borstkanker die de standaardbehandeling ondergingen, vroegen de Schotten de helft om zich iedere dag te ontspannen en in te beelden dat hun immuunsysteem de kankercellen aanviel. Drie jaar lang onderzochten ze de activiteit van de afweercellen van alle vrouwen en degenen die in gedachten de cellulaire monsters te lijf gingen, hadden meer afweercellen die hielpen bij de strijd tegen de uitzaaiende tumoren.
De aanwijzing of er ook daadwerkelijk een verbinding is tussen de afweercellen en de hersenen kwam dankzij een toevalligheid. David Felten van de Universiteit van Rochester onderzocht onder een elektronenmicroscoop hoe zenuwuiteinden connecties maken op weefsels in het lichaam. Hij zag de zenuwen op de gebruikelijke plekken zoals de spieren, maar tot zijn verbazing ook tussen lymfocyten, cellen van het immuunsysteem. De onderzoeksgroep heeft inmiddels een duidelijk beeld van de manier waarop deze twee systemen met elkaar praten.
Er blijken receptoren op afweercellen te zitten waarmee neurotransmitters, chemische stoffen waarmee zenuwcellen met elkaar praten, kunnen binden. Emotionele stress kan de zenuwuiteinden aanzetten deze neurotransmitters te produceren en daarmee de cellen van het immuunsysteem vertellen wat ze moeten doen. Het omgekeerde is ook het geval: afweercellen kunnen stoffen afgeven waar het brein op reageert met slaperigheid, of met het verhogen van de lichaamstemperatuur (koorts) om infecties te bestrijden.

Brein en afweersysteem lijken via een soort domino-effect met elkaar verbonden. Mensen die een operatie ondergaan, herstellen langzamer als ze gestresst zijn. Het mechanisme hierachter is ontrafeld door Janet Kiecolt-Glaser van de Staatsuniversiteit van Ohio. Zij stelde bij 36 vrouwen vast hoeveel stress ze hadden. Vervolgens werden bij hen kleine wondjes op de arm gemaakt waarin na vijf en na 24 uur de hoeveelheid repareercellen en cytokininen, communicatiemoleculen van het immuunsysteem, werd vastgesteld. Ook mat ze bij de vrouwen de hoeveelheid cortisol, een stresshormoon, in het bloed. Cytokininen activeren het immuunsysteem, cortisol remt het juist af.
De vrouwen die meer stress hadden, bleken meer cortisol in het bloed te hebben en minder cytokinines. Stress remt dus via het stresshormoon cortisol de communicatiemoleculen van het immuunsysteem en daarmee de genezing van wonden. "We vonden dit effect bij mensen die niet eens extreem gestresst waren," zegt Kiecolt-Glaser in een persbericht. "Patiënten die een operatie moeten ondergaan, hebben waarschijnlijk veel meer stress, net als mensen met een depressie en dit heeft grote gevolgen voor hun gezondheid."

Een nieuw onderzoeksgebied is hiermee geboren: de psychoneuro-immunologie. Robert Ader, een pionier in dit veld sinds hij bij toeval vond dat getrainde ratten bij het proeven van suikerwater hun immuunsysteem konden onderdrukken, ziet veel toepassingsmogelijkheden. "De manier waarop we naar een ziekteproces kijken, is helemaal aan het veranderen," zegt Ader in de Rochester Review, het blad van de Universiteit van Rochester. "Ziektes als suikerziekte, een aandoening van het hormoonproducerende deel van het lichaam, de alvleesklier, wordt nu ineens bekeken als een ziekte waarbij het immuunsysteem zichzelf aanvalt. Nieuw onderzoek naar de wederzijdse communicatie tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem kan tot nieuwe therapieën leiden voor ziektes als AIDS, kanker, Parkinson, multipele sclerose, lupus, astma, gewrichtsontsteking, eigenlijk elke ziekte die samenhangt met het immuunsysteem of het zenuwstelsel." Door met gedragstherapie het immuunsysteem weer onder controle te krijgen, hoopt Ader dat patiënten toekunnen met een lagere dosis medicijnen, of zelfs zonder kunnen.
Zo begint een nieuw tijdperk waarin het idee dat een kwaal psychosomatisch is weer nieuw leven is ingeblazen. Overal ter wereld beginnen onderzoekers de mogelijkheden van de psychoneuro-immunologie te ontdekken. De Amerikaanse National Institutes of Health hebben geld beschikbaar gesteld voor dit onderzoek en er is een heus wetenschappelijk tijdschrift opgericht: Brain, Behavior and Immunity. Maar het moment waarop peptalk voldoende is om de meest kwaadaardige ziektes te bestrijden ligt ongetwijfeld nog ver in de toekomst.

R. Glaser et al.: Stress-related changes in proinflammatory cytokine production in wounds. In: Archives of General Psychiatry, vol. 56, p. 450 - 456 (1999).
S.Y. Felten et al.: Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid organs. In: J.E. Blalock, Chemical Immunology: Neuroimmunoendocrinology, Uitgeverij S. Karger, p. 25 - 48 (1992).
L.G. Walker et al.: Surviving cancer: does the fighting spirit help? In: Journal of Psychosomatic Research, vol. 47, p. 497 - 503 (1999).

terug naar de Inhoud

7. Kies je kaakpijn - Placebo-effect zichtbaar in brein. Noorderlicht 19-07-07
Met pijnlijke injecties en precieze hersenscans bevestigen Amerikaanse onderzoekers dat het effect van placebo's afhangt van je eigen verwachting.

Als vrijwilliger voor een pijnstilleronderzoek weet je waar je aan begint. Wie wil er nou niet een afschuwelijk pijnlijke injectie in zijn kaakspier voor wat geld? Er volgt toch een pijnstiller, nietwaar? Niet in de proef van Jon-Kar Zubieta van de universiteit van Michigan. Daar kregen de proefpersonen na de pijninjectie allemaal nog een injectie, een neppijnstiller, oftewel een placebo. Ze kregen echter wel te horen dat het een werkende pijnstiller was.
Toch kunnen die de pijn verlichten, puur omdat de ontvanger dat verwacht. Bij sommigen werkt dat zogeheten placebo-effect heel sterk, bij anderen niet. Dat is terug te zien in het brein, schrijven Zubieta en zijn collega's in het tijdschrift Neuron. Ze maakten hersenscans van de vrijwillige pijnlijders en concluderen dat breinen met de hoogste verwachting van de 'pijnstiller', het sterkste placebo-effect ervaren.
Zubieta ging eerst na welke van zijn veertien proefpersonen vatbaar leken voor het placebo-effect. Daarom vroeg hij, voordat hij de pijnstiller tegen de hevige kaakspierpijn toediende, wat zijn vrijwilligers van de 'pijnstiller' verwachtten. Daarna moesten de proefpersonen met hun gekwelde kaakspier vertellen of het middel ook daadwerkelijk de pijn verlichtte.

Tegelijk ging Zubieta met een PET-scan in de vrijwillige breinen op zoek naar het stofje dopamine, omdat bekend is dat die bij het placebo-effect en masse vrijkomt in het beloningscentrum van het brein. Hersenen met veel dopamine, waarvan de eigenaars na placebotoediening verminderde pijn zeiden te hebben, waren volgens de onderzoekers rijp voor het stempel 'gevoelig voor het placebo-effect'.
De wetenschappers wilden weten of deze placebogevoelige proefpersonen ook op andere vlakken hoge verwachtingen hadden. Daarom lieten ze dagen later diezelfde mensen een wedspelletje spelen, terwijl ze onder een ander type hersenscanner lagen. De zogeheten fMRI-scanner liet zien welke hersengebieden actief werden tijdens het spel. In het gokspel kregen de proefpersonen lage en hoge bedragen te zien die ze konden winnen.
De onderzoekers zagen in de hersenscans dat het beloningscentrum van sommige proefpersonen bijzonder opgewekt werd bij het vooruitzicht van een hoge winst. Ook al was het maar een gok. Niet toevallig waren dat dezelfde hersenen die vonden dat de 'pijnstiller' ook goed werkte. Blijkbaar zijn mensen met hoge verwachtingen inderdaad gevoeliger voor placebo's.

Volgens de wetenschappers is dit een eerste stap in het voorspellen van gevoeligheid voor placebo's. Maar voor artsen zijn de testmethoden waarschijnlijk nog niet bruikbaar. Dan moeten ze iedere patiënt een gokspelletje voorschotelen en hem ook nog in een peperdure fMRI-scanner leggen. In dat geval kan de arts misschien beter een zelf een gokje wagen en de pijnlijder gewoon een onschuldig pilletje geven.

Ronald Veldhuizen

David J. Scott e.a.: 'Individual Differences in Reward Responding Explain Placebo-Induced Expectations and Effects', Neuron, 19 juli 2007


terug naar het placebo-effect






^